Ο Botticelli έλαβε παραγγελίες κυρίως στη Φλωρεντία. Ένας από τους πιο αξιόλογους πίνακές του, «Saint Sebastian», φτιάχτηκε για την παλαιότερη εκκλησία στην πόλη της Santa Maria Maggiore. 20 Ιανουαρίου 1474 με την ευκαιρία της γιορτής του Αγίου Σεμπαστιάν Ματζόρε, ο πίνακας τοποθετήθηκε επίσημα σε μια από τις στήλες της εκκλησίας της Σάντα Μαρία. Αυτό είναι το πρώτο τεκμηριωμένο θρησκευτικό έργο του καλλιτέχνη, εφεξής εδραιωμένο στο πανόραμα της Φλωρεντίας.
Ο πίνακας απεικονίζει έναν μάρτυρα του 3ου αιώνα. ν ε. Ο Σεβαστιανός, διοικητής των προιτορίων της ευγενικής οικογένειας, που πίστευαν στον Χριστό. Ο αυτοκράτορας Διοκλητιανός τον καταδίκασε σε θάνατο. Ο νεαρός άνδρας δέθηκε σε μια θέση στο Κολοσσαίο, και μια απόσπαση λεγεωνάριων έβαλε χίλια βέλη σε αυτόν. Ο Σεβαστιαν άφησε να πεθάνει. Η μητέρα ενός εκτελεσμένου χριστιανού βγήκε από αυτόν, τον παρότρυνε να φύγει από τη Ρώμη.
Αλλά ο Σεβαστιανός δήλωσε ανοιχτά την πίστη του – στα βήματα του αυτοκρατορικού παλατιού, μίλησε για την υπεράσπιση των καταδικασμένων Χριστιανών. Ο Διοκλητιανός διέταξε και πάλι την εκτέλεση του Σεμπαστιάν. Οι αδελφοί με πίστη βρήκαν το σώμα του και θάφτηκαν στις κατακόμβες δίπλα στους τάφους του Αγίου Πέτρου και του Αγίου Παύλου.
Ο Σεμπαστιάν ήταν κανονικοποιημένος από την Καθολική Εκκλησία. Τον V αιώνα, ένας ναός χτίστηκε στον τάφο του. Στο παρελθόν, ο Άγιος Σεμπαστιάν κλήθηκε για βοήθεια από ασθενείς με την πανούκλα, θεωρείται ο προστάτης άγιος των στρατιωτών, τοξότες, αγγειοπλάστες.
Συνήθως αυτός ο άγιος απεικονιζόταν ως ένας νεαρός άνδρας δεμένος σε έναν στύλο και τρυπημένος από βέλη. Η φιγούρα του Αγίου στη θεραπεία του Μποτιτσέλι διευκολύνεται, οι αναλογίες του όμορφου σώματος του είναι επιμήκεις. Η φιγούρα του Σεμπαστιάν, η στάση του, ακόμη και ο κορμός του δέντρου στο οποίο είναι προσαρτημένος, επαναλαμβάνει σχεδόν ακριβώς την εικόνα του Pollaiolo. αλλά στο Pollayolo Sebastian περιβάλλεται από στρατιώτες, τον πυροβολούν – και υποφέρει: τα πόδια του τρέμουν, η πλάτη του είναι σπασμένα σπασμένα, το πρόσωπό του υψώνεται στον ουρανό.
Η φιγούρα του ήρωα του Μποτιτσέλι εκφράζει πλήρη αδιαφορία για το περιβάλλον του, και ακόμη και η θέση των χεριών του δεμένα πίσω από την πλάτη του θεωρείται περισσότερο ως χειρονομία που εκφράζει βαθιά σκέψη. η ίδια αντανάκλαση είναι γραμμένη στο πρόσωπό του, με ελαφρώς υψωμένα φρύδια σαν να είναι σε θλιβερή έκπληξη. Ο καλλιτέχνης δεν συγχωρεί τον ήρωα που διαπερνιέται από βέλη, αλλά λες και θρηνεί για την κατεστραμμένη ομορφιά.