Τα τελευταία επτά χρόνια της ζωής του, ο Ραφαήλ εργάστηκε κάτω από τον Λέοντα Χ από το σπίτι των Μεδίκων, γιου του Λορέντζο του Μεγάλου. Ο νέος πάπας ήταν το ακριβώς αντίθετο από τον αυστηρό και πολεμικό προκάτοχό του, και μπορούμε να το κρίνουμε καλύτερα από το διάσημο πορτρέτο του Ραφαήλ. Ο Λέων Χ έχει την ακόλουθη ομολογία: «Θα απολαύσουμε τον παπισμό, αφού μας το έχει δώσει ο Θεός.»
Στο πορτρέτο του Πάπα Λέων Χ με καρδινάλους – Giulio Medici και Luigi Rossi, ο Ραφαέλ έδειξε στον Πάπα έναν φοβερό και κομψό Επικούρα που κάθεται με ένα μεγεθυντικό φακό στο χέρι του μπροστά από ένα βιβλίο διακοσμημένο με πολύτιμες μινιατούρες. Ο Λέων Χ ήταν λάτρης των σπάνιων βιβλίων και όμορφων πραγμάτων, προστάτευε καλλιτέχνες και ο ίδιος ασχολήθηκε με τη μουσική και τη λογοτεχνία. Ο Πάπας Λέων Χ ήταν θαυμαστής και προστάτης του Ραφαήλ τα τελευταία χρόνια της ζωής του. Αλλά ο καλλιτέχνης δεν τον κολακεύει: ένα πρησμένο πρόσωπο, ένα επιφυλακτικό βλέμμα, τα χέρια που προδίδουν το μυστικό άγχος, την ενσάρκωση μιας αυστηρής και δυσάρεστης αλήθειας…
Στη Ρώμη, ζωγράφισε μια εικόνα μεγάλου μεγέθους, η οποία απεικόνιζε πορτρέτα του Πάπα Λέοντα, του Καρδινάλιου Giulio dei Medici και του Cardinal dei Rossi. Οι φιγούρες σε αυτήν την εικόνα φαίνονται κυρτές και στρογγυλές. μπαμπάς, και η λεπτή συγκίνηση του μαλλιού στο περιθώριο, και ο χρυσός και το μετάξι, απεικονίζονται έτσι ώστε να μην είναι πλέον βαφή, αλλά αυθεντικό χρυσό και μετάξι. εδώ είναι ένα βιβλίο περγαμηνής με μινιατούρες που ζουν η ίδια η ζωή και ένα απίστευτα όμορφο ασημένιο κουδούνι.
Και μεταξύ άλλων, υπάρχει μια γυαλισμένη χρυσή μπάλα στο πίσω μέρος μιας παπικής καρέκλας, στην οποία τόσο τα ανοίγματα παραθύρων όσο και οι ώμοι του ίδιου του Πάπα και το δωμάτιο που τον περιβάλλει αντανακλώνται σε έναν καθρέφτη. και όλα αυτά έγιναν με προσοχή που κανένας δάσκαλος δεν μπορεί να το κάνει, ούτε μπορεί να το κάνει καλύτερα. Αυτό το έργο, για το οποίο ο Πάπας επιβράβευσε γενναιόδωρα τον καλλιτέχνη, βρίσκεται επίσης στη Φλωρεντία στο καμαρίνι του Δούκα. «Η μεγαλύτερη άνθηση των τεχνών και των επιστημών στη Ρώμη συμπίπτει με τη βασιλεία του Πάπα Λέων Χ. Κάτω από αυτόν, ο Ραφαέλ άρχισε να εργάζεται για την αποκατάσταση της αρχαίας Ρώμης.
Όμως ο Ραφαέλ δεν είχε την ευκαιρία να αποκαταστήσει τη Ρώμη στο προηγούμενο μεγαλείο της. Προέτρεψε τον πρόωρο θάνατό του. Και επτά χρόνια αργότερα, το 1527, η Ρώμη λεηλατήθηκε από νέους βαρβάρους – τους Γερμανούς και Ισπανούς στρατιώτες του αυτοκράτορα Τσαρλς Β. Το 1514, μετά το θάνατο του Μπραμάντε, ο Ραφαέλ διορίστηκε αρχιτέκτονας της κατασκευής του καθεδρικού ναού του Αγ. Η Πέτρα, το 1515, ο Επίτροπος Αρχαιοτήτων, τον ίδιο χρόνο συνόδευσε τον Πάπα Λέοντα Χ στη Φλωρεντία.