Η μελαγχολία και το μυστήριο του δρόμου είναι το πιο διάσημο έργο όχι μόνο του de Chirico, αλλά και ολόκληρης της κατεύθυνσης στην τέχνη, που ονομάζεται «μεταφυσική ζωγραφική». Ο πίνακας έχει μελετηθεί λεπτομερώς από κριτικούς τέχνης περισσότερες από μία φορές – ο ίδιος ο συγγραφέας παρουσίασε πολλές εξηγήσεις αργότερα. Η εικόνα χωρίζεται οπτικά σε δύο μέρη – την περιοχή που φωτίζεται από τον ήλιο με μια στοά και κρυμμένη από μια σκιά, το πρώτο πλάνο με την ίδια στοά.
Ο κύριος ρόλος εδώ μοιράζεται επίσης δύο υποστάσεις – ήρωες με τη μορφή ενός κοριτσιού που τρέχει μετά από μια στεφάνη και μια τρομερή σκιά, στην οποία έσπευσε το κορίτσι, καθώς και το ερημικό τοπίο της πόλης, που απεικονίζεται σε διάφορες ισομετρικές προβολές. Η ιστορία της μελέτης αυτής της εικόνας από ειδικούς είναι ένα ζωντανό παράδειγμα όταν οι άνθρωποι θέλουν να βρουν ένα κρυμμένο βαθύ νόημα που ούτε ο συγγραφέας δεν είχε καθορίσει. Για πολλά χρόνια συζητήθηκε ότι η σκιά στην οποία τρέχει το κορίτσι δεν είναι παρά ένας άντρας που φέρει κίνδυνο και έναν ακραίο βαθμό επιθετικότητας.
Ο ίδιος ο Ντε Κίρικο εξήγησε ότι αυτή είναι απλώς μια σκιά από ένα άγαλμα που δεν είναι ορατό στον θεατή. Πολλές αντιπαραθέσεις προκαλούν και ανοίγουν τις πόρτες του φορτηγού, κρυμμένα στη σκιά του κτιρίου. Μερικοί πιστεύουν ότι η ιστορία είναι κρυμμένη εδώ: αυτή είναι μια παιδαριώδης φάρσα της ηρωίδας της εικόνας, ενώ άλλοι είναι σίγουροι ότι η εικόνα των ανοιχτών θυρών του φορτηγού υπαγορεύτηκε μόνο από απαιτήσεις σύνθεσης. Γενικά, όλα σε αυτήν την εικόνα υπόκεινται στη δημιουργία μιας αρμονικής αρμονικής σύνθεσης και για το σκοπό αυτό ο συγγραφέας δεν φοβάται να καταστρέψει τους νόμους της προβολής και του χώρου και να εισαγάγει αμφιλεγόμενες στιγμές στην πλοκή.