Ο Βαυαρός καλλιτέχνης Albrecht Altdorfer ζούσε στο Ρέγκενσμπουργκ. Το 1511, ταξίδεψε κάτω από τον Δούναβη στα νότια προς τις Άλπεις. Η ομορφιά αυτών των τόπων του έκανε μια βαθιά εντύπωση σε αυτόν, και έγινε ένας από τους πρώτους ζωγράφους που απεικονίζει τοπία συναισθηματικά και εκφραστικά, και όχι μόνο ως ένα βολικό υπόβαθρο για την εικόνα.
Το αποκορύφωμα της τέχνης του ζωγράφου ήταν η Μάχη του Issus, ζωγραφισμένη για τον William IV, Δούκα της Βαυαρίας. Ο ουρανός, η θάλασσα και η γη παίζουν τον ίδιο ρόλο, και μόνο μια πλάκα στον ουρανό δείχνει ότι αυτή είναι η μάχη στην οποία ο Μέγας Αλέξανδρος νίκησε τους Πέρσες στον ποταμό Ίσα το 333 π. Χ. ε. Στην πανοπλία των πολεμιστών και στην αρχιτεκτονική μιας μακρινής πόλης στο βάθος, αυτή η σκηνή φαίνεται να αναφέρεται στον 16ο αιώνα.
Για να δημιουργήσει μια αίσθηση του μεγαλείου αυτού που συμβαίνει, ο Altdorfer ζωγράφισε τη μάχη σαν από μια πανοραμική θέα. Ένα στροβιλισμένο υδρομασάζ με μικροσκοπικές σιλουέτες στρατιωτών που συγχωνεύονται σε μια μάζα ανοίγει μπροστά από τον θεατή με φόντο ένα ορεινό τοπίο, όπου ο ήλιος διαπερνά δραματικά τα σύννεφα, απομακρύνοντας το φεγγάρι. Ο Αλέξανδρος αγωνίζεται στην πρώτη γραμμή των πολεμιστών στη μέση της μάχης, ακολουθώντας τον περσικό βασιλιά Δαρείο στο άρμα του.
Μετά τη μάχη του Ισσού, ο Αλέξανδρος έδειξε την ίδια ευγένεια και γενναιοδωρία στον ηττημένο Δαρείο και την οικογένειά του. Όταν ο στρατός του κατέλαβε και λεηλάτησε το περσικό στρατόπεδο, ο Αλέξανδρος σεβάστηκε τη μητέρα του, τη σύζυγό του και δύο κόρες του Δαρείου. Ο Βερόνιος απεικόνιζε τον Αλέξανδρο και τον φίλο του Ήφαστον που επισκέπτονται τη βασιλική οικογένεια στον πίνακα «Η οικογένεια του Δαρείου μπροστά από τον Αλέξανδρο».
Η μητέρα Δαρείος έκανε λάθος κατά λάθος τον ψηλότερο Ήφαστο για τον κατακτητή της, αλλά ο Αλέξανδρος δεν αποδίδει σημασία στο λάθος και, γελάει στην άκρη, την καθησυχάζει, λέγοντας ότι ο Ήφαστος ήταν άλλος Αλέξανδρος. Κατά την επιδίωξη του Δαρείου, ο Αλέξανδρος ανακάλυψε τον βασιλιά των Περσών να πεθαίνει από μια θανάσιμη πληγή που προκλήθηκε από τους δικούς του υπηκόους. Όταν πέθανε ο Δαρείος, ο Αλέξανδρος τίμησε τον εχθρό του καλύπτοντας το σώμα του με το δικό του μανδύα.
Ο διάσημος Αλέξανδρος ήταν πεπεισμένος ότι ήταν καλύτερο να κυβερνά κανείς μέσω της καλής θέλησης παρά μέσω της βίας, προσπαθώντας να συνδυάσει διαφορετικά έθιμα. Παντρεύτηκε τον Ροξάν, ο οποίος, σύμφωνα με ορισμένες πηγές, ήταν η κόρη του Δαρείου, και σύμφωνα με άλλους, η κόρη του ηγεμόνα των ασιατικών εδαφών που είχε κατακτήσει.